肿瘤免疫：汤森路透数据展示研发趋势与挑战
养生之道网导读：肿瘤免疫疗法这个原本只是专业人士很热门的讨论领域，因“魏则西事件”发酵成为全民热论“频道”。为此，有必要深入了解这个领域究竟开发到什么程度。
肿瘤免疫（Immuno-oncology，I/O）正在改变治疗肿瘤的方式。随着精准医疗走向前排，临床研究人员开始用靶向治疗的方法对抗肿瘤，并专注于之前耐药的肿瘤。免疫治疗尝试通过驯服自身免疫系统和作用机制来靶向肿瘤和肿瘤的通路。
单克隆抗体、检查点抑制剂（check point inhibitors）、治疗性肿瘤疫苗、细胞因子，以及其他种类的免疫治疗候选药物，以快速的步伐填充到生物治疗公司的研发产品线中。作为未知领域，肿瘤免疫伴随着风险，也预示着与之相对等的收益。研究人员在努力鉴别出可以预测药效的生物标志物，注册机构也在努力跟上I/O的发展趋势。
CortellisTM Clinical Trials Intelligence数据库中收录超过2500个活跃的、与商业相关的I/O临床试验，这些试验数量超过目前肿瘤临床试验总量的三分之一。其中，33%的临床试验为两类创新的免疫治疗：治疗性肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂（图1）。在过去的5年里，治疗性肿瘤疫苗试验数量稳步下滑，尤其是非营利性领域；而与2010年相比，2015年新开的与商业相关的检查点抑制剂试验数量增长了20倍。
图1 与商业相关的肿瘤免疫试验比例与分类
治疗性肿瘤疫苗：理想丰满现实骨感
在过去的几十年里，治疗性疫苗候选项目一直是临床研究的一个热点，但是研究并不总是能够获益。
通过疫苗诱发针对恶性肿瘤细胞的免疫反应，经常因为免疫系统自身的复杂性而受到阻碍；这种复杂性可能在临床前研究阶段并不会显现出来，直到进入患者临床试验。肿瘤细胞也有各种机制以保持避免被T细胞所识别，这又为临床前开发的增加了一层难度。
虽然现在有3种肿瘤预防性疫苗被FDA批准，但是到目前为止只有Dendreon公司的Provenge（sipuleucel-T）一种肿瘤治疗性疫苗被批准，该疫苗用于前列腺癌。
中小型公司为研发主力
不过，临床研究人员在研发新的方法去克服之前的障碍。继Provenge的成功之后，研发人员在采用各种不同的疫苗策略和方式进行临床开发。
目前有374个活跃的商业化的治疗性肿瘤疫苗的临床试验，平均每个发起人有1.85个试验。很显然，疫苗开发需要相关费用，目前小型到中型的专业生物技术公司和研究机构正在承担相关风险。（图2）
图2 与商业相关的治疗性肿瘤疫苗的试验发起者TOP 10（按试验数量）
大多数肿瘤治疗性疫苗的试验还在早期发现阶段，这说明着生物制药公司保持着开发的兴趣，同时大约10%的试验成功进入了后期试验阶段。（图3）
图3 与商业相关的治疗性肿瘤疫苗试验数量与临床进展（未统计上市后研究或未报的临床进展试验））
试验设计限制难题
虽然2010年Provenge的上市，取得了人们期待已久的治疗性疫苗的成功，但研究人员还是面临试验设计的诸多限制，尤其是对患者的选择。由于疫苗是免疫治疗的激活剂，所以需要健康的免疫系统来发挥作用。但是，之前经历过化疗和其他治疗的患者，由于系统抑制，经常缺乏产生强烈免疫反应的能力；再加上肿瘤细胞自身固有抑制免疫系统的机制。
那么，研究人员该如何绕过这个问题？佐剂和运载工具被用来激活和控制针对抗原的免疫反应，然而将它们悄悄引入系统并非就能水到渠成。在一项研究案例中，测试了注射gp100黑色素瘤多肽的小鼠反应，采用流行的“油包水”乳剂制备方法的疫苗，与设计的作用相反，T细胞直接作用于注射部位而不是肿瘤部位。
免疫检查点抑制剂：很活跃的试验地带
在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂获得了很多关注。一段时间以来，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）被用来靶向免疫治疗，同时两个较新的靶点引发了开发者对免疫治疗更高的热情：程序性死亡受体1programmed cell death 1（PD-1）和程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）。
与CTLA-4相似，PD-1也是T细胞表面的一个受体。PD-1与配体PD-L1和PD-L2结合，防止T细胞活化，从而负向调节免疫系统。在特定的肿瘤组织中，这些蛋白表达上调，从而抑制免疫系统对肿瘤细胞的反应。检查点抑制剂可以阻断这个机制，允许免疫系统看到肿瘤细胞并且发起攻击。
BMS一路领先
大公司和专业生物技术公司活跃在这一领域，BMS一路领先（图4）。在Yervoy（CTLA-4）和Opdivo（PD-1）获得成功之后，BMS在努力获得其他肿瘤适应症许可。作为其I/O的产品线的一部分，BMS还在研究KIR和LAG3抑制剂，lirilumab（anti-KIR）在Ⅰ期临床，BMS-986016（LAG3）2013年开始了Ⅰ期临床。Roche公司的产品线由PD-L1和IDO抑制剂组成（分别为RG-7446和RG-6078）而AstraZeneca专注于CTLA-4和PD-1/PD-L1。
图4 与商业相关的肿瘤免疫检查点抑制剂的试验发起人TOP 10（按试验数量）
PD-1试验占比过半
从482个活跃的与商业相关的检查点抑制剂的试验来看，每个发起人约有3.52个试验，几乎是治疗性肿瘤疫苗的2倍。随着Opdivo和Merck公司Keytruda取得阳性结果，PD-1的临床试验数量呈上升趋势，约占现有检查点抑制剂试验的52%（图5）。
图5 与商业相关的免疫检查点抑制剂试验的作用机制分布
检查点抑制剂试验进展可分成两个部分：大约52%在早期阶段，48%的在Ⅱ期和Ⅲ期，说明生物制药公司既有继续推进兴趣，也有推进到后期成功进展（图6）。
图6 与商业相关的免疫检查点抑制剂试验临床进展分布（未统计上市后研究或者未报的临床进展试验）
肺癌超越黑色素瘤成为检查点抑制剂商业化药物开发很重要的肿瘤类型。从肺癌、黑色素瘤和实体瘤试验中很高的患者分类（top patient segments）来看，在这一领域的开发者已经认准了没有被满足的临床需求——晚期耐药肿瘤，这是缺少治疗药物的领域（图7）。
图7 与商业相关的免疫检查点抑制剂试验TOP3疾病的主要肿瘤亚类
依然有限制因素
将检查点抑制剂的候选药物推进到临床试验阶段，已知的一个限制条件是：预测和预后的生物标志物很难与治疗反应匹配，生物标志物对证明有效性和区分患者人群非常重要。这一点，在采用PD-L1作为生物标记物试验报道中尤其如此（39%的检查点抑制剂的试验使用生物标志物）。虽然PD-L1染色高通常确实与高响应率一致，但没有染色不一定代表着没有响应率。
从现在免疫检查试验使用的生物标志物来看，每个试验平均有1.23个标志物。在很高的3个条件的检查点抑制剂的研究中，PD-L1是很常见的生物标志物。在使用生物标记物的肺癌的研究当中，56%的试验测定了PD-L1。表皮生长因子测定占44%，ALK酪氨酸激酶测定占31%（图8）。
图8 与商业相关的免疫检查点抑制剂试验TOP3疾病的常用生物标志物
总结
肿瘤免疫治疗正吸引着生物制药企业大举进入，并努力取得不少阳性结果，因此在这一领域中，发现一块未饱和的区域非常重要。
大公司正重金投入检查点抑制剂之中，生物技术公司也在治疗性肿瘤疫苗领域开拓自己的领地。那么，下一片开拓地是什么？
免疫治疗和跨类别的合并用药被证明是成功的。但是，I/O是一个快速进展的领域。安进的黑色素瘤候选药物T-vec（Talimogene laherparepvec）很近取得成功，该药是*一个被批准的溶瘤病毒项目，或许下一个成为一类肿瘤免疫治疗的药物会超越T细胞。
当我们继续深入研究免疫肿瘤领域，药物开发人员“智取”肿瘤细胞逐渐成为现实。用我们自己的免疫系统开拓肿瘤治疗的方法并不是一个新的途径；但是，用更新的方法非常关键，有可能比疾病和竞争对手都领先一步。
